Bereits mit zwölf Jahren spielte er in diversen Fernsehserien mehrere Gastrollen und war in der deutschen Werbung für das Tamagotchi-ähnliche Digimon Virtual Pets zu sehen. 1998 begann mit der Serie Hausmeister Krause seine Fernsehkarriere. In Marc Rothemunds Filmkomödie Harte Jungs (2000) wirkte er erstmals als Hauptdarsteller eines Kinofilms mit.
2001 und 2002 trat er als Gast in diversen deutschen Serien wie Der Fahnder und SK Kölsch auf, drehte weitere Kinofilme wie Schule, Die Klasse von 99, Feuer, Eis & Dosenbier und Knallharte Jungs. Zur gleichen Zeit produzierte Axel Stein auch seine erste eigene Comedy-Serie Axel! im Fernsehen. 2003 wurde die Serie weiterentwickelt und ging dann mit dem Titel Axel! will’s wissen auf Sendung.
Es folgten weitere Rollen in Kinofilmen wie Barfuss (2005). Im Herbst 2006 war er im zweiten Teil der 7-Zwerge-Komödie 7 Zwerge – Der Wald ist nicht genug von Otto Waalkes zu sehen. Im Jahr 2007 spielte er in dem Film Kein Bund für’s Leben mit.
Axel Stein tritt außerdem regelmäßig bei Show-Events von Kollegen wie beispielsweise Stefan Raab auf.
2011 war Axel Stein ein Teil der Neubesetzung der Sat.1-Sendung Die Wochenshow.
Ab Februar 2013 übernimmt er die Hauptrolle in der Action-Comedy Serie Turbo und Tacho, einen Ableger der Erfolgsserie Alarm für Cobra 11 – Die Autobahnpolizei, in der er zuvor zweimal in dieser Rolle aufgetreten war.

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